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药物固态与晶型 36

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原始研究
Chemical Communications

通过手性成盐,MicroED判定药物粉末的绝对构型

Absolute configuration determination of pharmaceutical crystalline powders by MicroED via chiral salt formation

Bo Wang; Jessica F. Bruhn; Asmerom Weldeab et al.

作者将临床前原料药与已知手性参照物成盐,再用MicroED解析微晶粉末,由参照物的已知立体化学信息推定药物绝对构型。该路线适用于难以长出大单晶的情形,但依赖合适且构型已确证的手性参照。

DOI: 10.1039/d2cc00221c

原始研究
Angewandte Chemie International Edition

3D电子衍射纠正吲哚美辛δ型命名:实际为δ与θ两种晶型

Indomethacin Polymorph δ Revealed To Be Two Plastically Bendable Crystal Forms by 3D Electron Diffraction: Correcting a 47‐Year‐Old Misunderstanding

Molly Lightowler; Shuting Li; Xiao Ou et al.

3D电子衍射表明,长期统称δ-吲哚美辛的溶液结晶及熔体结晶材料实为两种不同结构。作者保留溶液结晶材料的δ命名,将熔体结晶材料命名为θ,并讨论两者的塑性弯曲与分子滑移。该研究直接展示了结构证据如何澄清晶型身份。

DOI: 10.1002/anie.202114985

原始研究
International Journal of Pharmaceutics

δ-吲哚美辛结构、热稳定性与溶出研究

Structure determination, thermal stability and dissolution rate of δ-indomethacin

Iryna Andrusenko; Victoria Hamilton; Arianna E. Lanza et al.

研究用3D电子衍射解析此前未解出的吲哚美辛固态结构,并结合红外、拉曼、溶出与热转变实验讨论结构和性能关系。实验观察到较α及γ型更快的溶出及向α型的固态转变;这些结果本身不证明人体生物利用度改善。

DOI: 10.1016/j.ijpharm.2021.121067

方法学
Frontiers in Molecular Biosciences

药企MicroED实务:五十余份小分子样品的服务经验

Small Molecule Microcrystal Electron Diffraction for the Pharmaceutical Industry–Lessons Learned From Examining Over Fifty Samples

Jessica F. Bruhn; Giovanna Scapin; Anchi Cheng et al.

研究总结了五十余份客户小分子样品的MicroED服务经验,多数获得可用于解结构的衍射数据,并展示参考化合物及替尼泊苷实例。论文记录制样、采集、处理和常见障碍;这一服务样本集不能推导所有药物的普遍成功率。

DOI: 10.3389/fmolb.2021.648603

原始研究
RSC Advances

瑞德西韦固态选择:结合MicroED与晶体结构预测

Selecting a stable solid form of remdesivir using microcrystal electron diffraction and crystal structure prediction

Sivakumar Sekharan; Xuetao Liu; Zhuocen Yang et al.

研究将瑞德西韦MicroED结构信息与晶体结构预测及能量分析结合,为固态选择提供实验与计算相互补充的案例。研究重点是固态表征和选择,并非重新评估抗病毒疗效,也不代表该方法可替代所有稳定性实验。

DOI: 10.1039/d1ra03100g

原始研究
CrystEngComm

氯雷他定亚稳Form II:三维电子衍射结合DFT确定晶体结构

Structural analysis of metastable pharmaceutical loratadine form II, by 3D electron diffraction and DFT+D energy minimisation

Grahame R. Woollam; Partha P. Das; Enrico Mugnaioli; Iryna Andrusenko; Athanassios S. Galanis; Jacco van de Streek; Stavros Nicolopoulos; Mauro Gemmi; Trixie Wagner

研究以室温、有限分辨率三维电子衍射结合密度泛函能量最小化解析氯雷他定亚稳Form II。由于分辨率、构型无序及可能的束流诱导非晶化,直接法不足以完成求解;模拟退火生成候选模型,再以计算验证确定结构,体现实验与计算协同的价值。

DOI: 10.1039/d0ce01216e

方法学
IUCrJ

用三维电子衍射追踪甘氨酸结晶过程中的晶型演变

Polymorph evolution during crystal growth studied by 3D electron diffraction

Edward T. Broadhurst; Hongyi Xu; Max T. B. Clabbers; Molly Lightowler; Fabio Nudelman; Xiaodong Zou; Simon Parsons

研究将低温制样与三维电子衍射结合,追踪甘氨酸从水中结晶时三种常压晶型的依次出现,包括在α型占主导之前短暂存在的β型。微小晶粒的结构解析展示了捕捉短寿命及低丰度晶型的可能性;甘氨酸是模型体系,并非具体药物开发成功率研究。

DOI: 10.1107/s2052252519016105

原始研究
Angewandte Chemie International Edition

三维电子衍射解决长期未明的邻羟基乙酰苯胺晶体结构

The Crystal Structure of Orthocetamol Solved by 3D Electron Diffraction

Iryna Andrusenko; Victoria Hamilton; Enrico Mugnaioli; Arianna Lanza; Charlie Hall; Jason Potticary; Simon R. Hall; Mauro Gemmi

邻羟基乙酰苯胺长期难以获得适合单晶X射线的晶体。研究结合低剂量三维电子衍射采集和单电子探测器,完成其此前未知的晶体结构解析,展示难结晶药物相关小分子的结构研究路径;这一结构成果本身并不证明药效或制剂表现改善。

DOI: 10.1002/anie.201904564

原始研究
Science

索磷布韦共晶:电子衍射确定药物纳米晶体的绝对构型

Electron diffraction determines molecular absolute configuration in a pharmaceutical nanocrystal

Petr Brázda; Lukáš Palatinus; Martin Babor

研究对束流敏感的索磷布韦—L-脯氨酸共晶进行完整结构分析,通过多位置数据采集及改进的强度提取实现结构求解,并利用动力学衍射效应区分由轻原子组成的晶体的绝对结构。这是一项具体药物共晶示范,并非所有MicroED数据都能直接给出绝对构型。

DOI: 10.1126/science.aaw2560

原始研究
ACS Central Science

奠基研究:MicroED从粉末解析小分子晶体结构

The CryoEM Method MicroED as a Powerful Tool for Small Molecule Structure Determination

Christopher G. Jones; Michael W. Martynowycz; Johan Hattne; Tyler J. Fulton; Brian M. Stoltz; Jose A. Rodriguez; Hosea M. Nelson; Tamir Gonen

研究从普通粉末中已有的纳米晶体出发,以较少制样步骤获得小分子原子级结构,并展示药物、天然产物及混合样品中单个组分的分析。该工作为难以培养常规单晶X射线所需大晶体的材料提供了替代结构解析路径,但并不意味着所有粉末都能成功。

DOI: 10.1021/acscentsci.8b00760

原始研究
Angewandte Chemie International Edition

奠基研究:电子衍射快速解析微晶分子与药片中的原料药

Rapid Structure Determination of Microcrystalline Molecular Compounds Using Electron Diffraction

Tim Gruene et al.

研究将透射电镜与混合像素探测器组合成电子衍射仪,解析亚甲蓝衍生物,并从含晶态和非晶态组分的市售药品中确定对乙酰氨基酚结构。结果展示了常规X射线难以处理的小晶体的结构解析价值,同时强调应采用合适的结构验证方法。

DOI: 10.1002/anie.201811318

原始研究
Organic Process Research & Development

雷美替胺与托伐普坦:三维进动电子衍射解析药物纳米晶体

Crystal Structures of Two Important Pharmaceuticals Solved by 3D Precession Electron Diffraction Tomography

Partha P. Das; Enrico Mugnaioli; Stavros Nicolopoulos; Camilla Tossi; Mauro Gemmi; Athanasios Galanis; Gheorghe Borodi; Mihaela M. Pop

研究使用约500纳米晶体,通过三维进动电子衍射断层方法解析雷美替胺与托伐普坦的晶体结构,并与随后培养的大晶体单晶X射线结果比较。分子构象、晶体堆积及晶胞参数的一致性为这两种药物材料的电子衍射分析流程提供了验证。

DOI: 10.1021/acs.oprd.8b00149

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