口服环肽的固态与制剂开发：Enlicitide 与 Icotrokinra 对照分析

编制说明与证据分级

本报告梳理两款于 2026 年新获美国 FDA 批准、具有全身作用的口服肽类产品——Merck 的 enlicitide decanoate（LIPFENDRA）与 Johnson & Johnson 的 icotrokinra（ICOTYDE）——在原料药固态形式、盐型选择、制剂组成、公开工艺实例与生物药剂学方面的信息，并进行比较。本报告并非对历史上所有已上市口服肽或环肽产品的完整综述。

本报告的编写原则是：区分「已公开的事实」与「基于事实的推断」，并对二者分别标注。凡属推断的内容，均说明推理依据；凡属公开信息缺失的内容，在第六章统一列出，不做填补性猜测。

请读者进行独立、批判性审阅。本报告由人工智能辅助生成，全部依据公开信息编制。任何读者均不应假定其中每项陈述、解释或结论必然准确或完整，而应独立核查证据、推理过程及原始来源。其根本局限在于缺少 Merck 与 Johnson & Johnson 项目团队的一手非公开项目知识，包括内部 CMC 数据、处方选择依据、未成功的开发路线、决策记录及商业化生产细节。

证据标记约定

一、执行摘要

两个产品均于 2026 年获批，是具有全身作用、靶向细胞外蛋白的新型口服肽代表，但并非最早上市的口服环肽产品；环孢素和 voclosporin 等早已有口服制剂。LIPFENDRA 是 FDA 批准的首个口服 PCSK9 抑制剂，ICOTYDE 是 FDA 批准的首个靶向 IL-23R 的口服肽拮抗剂。两者处方差异明显，但由于 icotrokinra 的结晶性未公开，不能据此断言其代表“相反的固态策略”。

核心发现

已批准标签未列示无定形固体分散体聚合物、自乳化载体、纳米晶辅料体系或肠溶包衣。但定性辅料表不能披露颗粒工程、原料药控制、定量处方或具体单元操作，因此不足以证明上市产品只是简单干混片。公开数据强烈支持渗透性是重要限制因素，但不足以得出“溶解度无关”的绝对结论【标签 1、9；推断】。

Enlicitide 的原料药为无定形，且三种候选盐型均为无定形。 Merck 专利明确记载氯化物、癸酸盐（decanoate，与 caprate 互换使用）、醋酸盐三种盐均以冻干方式获得无定形固体；盐型选择的判据是化学稳定性而非固态物理性能【专利 3】。

Icotrokinra 的原料药晶型状态未公开。 标签仅描述为「白色至类白色粉末」并给出 pH–溶解度曲线，未说明结晶性；公开渠道未检索到专门的晶型专利【标签 9、未公开】。

两条路线的分野在于是否使用渗透促进剂。 Merck 在片剂中加入癸酸钠（临床剂量 90/180/360 mg），生物利用度约 1%，日剂量 20 mg【标签 1、专利 3、文献 4】；ICOTYDE 标签未列示专门的渗透促进剂。动物绝对生物利用度约为 0.1–0.3%，但人体绝对生物利用度未公开；仅凭公开证据不能把 200 mg 临床剂量完全归因于低生物利用度【标签 9、文献 10】。

共同的商业弱点是空腹给药要求。 两个产品的标签均要求空腹服药并在服药后至少 30 分钟才能进食【标签 1、9】。Merck 在批准后仍在进行制剂桥接研究，其中 2026 年 8 月启动的 MK-0616-044 明确比较进食与空腹条件下试验制剂与上市参比制剂【注册 8】。

分析开发与质量标准建立是重要的CMC议题。Icotrokinra含13个氨基酸、12个手性中心；文献报告研究用物料纯度>95%、对映体过量>95%，并采用UHPLC评估潜在的差向异构杂质【文献 10】。这些信息不能证明工艺开发的重要性降低【推断】。

二、Enlicitide Decanoate（LIPFENDRA®）

2.1 批准状态与基本信息

2.2 原料药理化性质

2.3 固态形式与盐型选择

2.3.1 三种盐型均为无定形

这是本报告中关于固态形式最重要的一项发现。Merck 的专利 US20240238367A1 / WO2023023245A1 明确记载了三种候选盐及其固态形式【专利 3】：

专利文本中对三者的表述分别为「Compound 1 is in an amorphous form of the chloride salt」「Compound 2 is in an amorphous form of the caprate salt」「Compound 3 is in an amorphous form of the acetate salt」。三者均通过冻干（lyophilization）从溶液中分离，未见任何结晶步骤【专利 3】。

2.3.2 盐型选择的判据是化学稳定性

专利明确记载了从氯化物转向癸酸盐的原因：氯化物盐的制备需在超临界流体色谱纯化与蒸发后加入盐酸进行酸化，而盐酸为强酸，批次中过量的盐酸会导致分子化学降解加剧。专利图 5 显示无定形氯化物盐的杂质水平高于无定形醋酸盐与无定形癸酸盐；专利并指出，氯化物盐的稳定性取决于其合成工艺，而醋酸盐与癸酸盐不受此风险影响，无论采用何种合成工艺均表现出稳定性【专利 3】。

2.3.3 临床开发过程中的盐型变更（佐证）

ClinicalTrials.gov 的登记信息为上述专利叙述提供了独立佐证。早期研究以「Enlicitide Chloride」登记（如 MK-0616-007、-008、-012），自 2024 年起的研究改以「Enlicitide Decanoate」登记（如 MK-0616-025、-023、-026、-028）【注册 8】。这表明盐型变更发生在临床开发中期，而非早期候选筛选阶段。

2.4 制剂组成

2.4.1 上市制剂（LIPFENDRA 20 mg 片）

标签记载的完整组成如下【标签 1】：

关键点：标签在临床药理学部分明确说明「每片 LIPFENDRA 含癸酸钠，用以促进 enlicitide 的口服吸收」，并给出 enlicitide 的口服生物利用度约为 1%【标签 1】。这是极为罕见的——标签直接命名了一个辅料的功能性作用并给出绝对生物利用度数值。

2.4.2 片剂物理描述与规格估算

标签描述：20 mg 片，白色至类白色带灰色斑点，椭圆形，薄膜衣，一面压印「119」，另一面为公司标识【标签 1】。第三方数据库（数据来源标注为 FDA 结构化产品标签）记载片剂最长尺寸为 13 mm，无刻痕【三方 16】。

2.4.3 临床期制剂的定量组成（专利实施例）

专利提供了两个含具体质量的制备实施例，是目前可获得的最接近定量组成的公开信息【专利 3】。需注意这些是临床期处方，与上市处方并不相同（上市处方不含聚乙二醇，且增加了交联羧甲纤维素钠）。

实施例 A — 湿法高剪切制粒片剂（目标片重 564.9 mg）

工艺：癸酸钠 1.5 kg 与聚乙二醇（Macrogol）499.9 g 在 10 L 高剪切制粒机中以 183 rpm 干混 1 分钟，加水制粒至适宜程度；湿颗粒经 2.0 mm 筛网锥形磨整粒后，流化床干燥（进风温度 70 °C）至干燥失重低于 3.00%；干颗粒经 1.0 mm 筛网整粒。取干颗粒 1.275 kg 与 Compound 1（26.96 g）、乳糖（150.4 g）、二氧化硅（22.58 g）在 10 L 扩散混合机中混合 920 转，经 0.8 mm 筛网整粒；再与硬脂酸镁（22.58 g）混合 460 转；最终润滑颗粒于旋转压片机压制成片【专利 3】。

据此换算的处方组成如下（本报告计算，计算方法：制粒物中癸酸钠与聚乙二醇按 1500:499.9 的投料比折算）【推断—算术换算】：

该换算结果与临床剂量记载完全吻合：Circulation 论文记载的多次给药研究剂量为「20 mg MK-0616 / 360 mg 癸酸钠」「10 mg MK-0616 / 360 mg 癸酸钠」与「10 mg MK-0616 / 180 mg 癸酸钠」【文献 4】。该一致性反向验证了上述换算的可靠性。

实施例 B — 干法辊压胶囊（目标填充重 490 mg）

工艺：微晶纤维素 179.7 g、癸酸钠 661 g、Compound 1 41 g、二氧化硅 8.996 g 于 10 L 扩散混合机混合 375 转；加入硬脂酸镁 4.498 g 混合 250 转；以 21 bar 辊压力、2.0 mm 粗筛与 1.0 mm 细筛辊压制粒；辊压颗粒 761.9 g 与硬脂酸镁 3.8 g 于 5 L 扩散混合机混合 250 转；手工填充胶囊【专利 3】。换算后癸酸钠约占 74%，微晶纤维素约 20%，活性成分约 4.6%，对应每粒约 360 mg 癸酸钠与约 22 mg 活性成分【推断—算术换算】。

2.4.4 专利权利要求中的组成范围

全部数据来源：【专利 3】。

2.5 生物药剂学

2.5.1 促进剂剂量与药效的关系（Ⅰ期数据）

Circulation 发表的Ⅰ期多次给药研究提供了促进剂剂量—药效关系的直接证据【文献 4】：

该研究中所有含癸酸钠的制剂（包括仅含癸酸钠的安慰剂）均为干粉填充肠溶胶囊（HPMC Vcaps® Enteric，Capsugel®/Lonza）。论文并指出，10 mg + 180 mg 组的药代动力学与 10 mg + 360 mg 组相似，这支持了两组 LDL-C 降幅的相近性【文献 4】。

同一论文记载：在临床前研究中，口服生物利用度需要与癸酸钠这类中链脂肪酸渗透促进剂共同制剂，使这类肽类分子得以经旁细胞途径（paracellular）吸收【文献 4】。这是关于吸收途径的一手来源陈述。

2.6 制剂迭代与批准后开发

ClinicalTrials.gov 记载了一系列相对生物利用度研究，显示制剂优化贯穿三期并延续至批准之后【注册 8】：

2.7 原料药合成与起始物料

Merck 于 2026 年在 Science 发表了 enlicitide decanoate 大规模合成的工作，采用定制酶系进行生物催化【企业 6】。第三方综述对该路线的描述为：第二代合成通过推迟大环化重构合成序列以提高收率并减少色谱纯化；发现三个可结晶的中间体，使纯化得以通过结晶而非色谱完成；总步骤数降至 43 步，最长线性序列降至 21 步；收率较第一代提高约 1000 倍；并采用生物催化与化学酶法简化关键非天然氨基酸的合成【三方 7】。

化合物结构与合成方法的原始披露见 WO2019/246349 A1【专利 18】；候选化合物的发现过程与结构设计要素（北侧内酰胺订书、南侧 N-苄基酰胺间隔基、关环复分解衍生交联）见 J. Med. Chem. 2026 年论文【文献 5】。

2.7.1 发现阶段的外部合作方

US20230159592A1 / US12209145B2 的专利转让记录显示，除 Merck 内部发明人外，另有一条独立的权利转让链路：IRBM S.p.A. 将 Elisabetta Bianchi 与 Danila Branca 的权益转让给 Merck Sharp & Dohme Corp.【专利 21】。

IRBM S.p.A. 位于意大利罗马 Pomezia，其前身为 Merck 的意大利研究所（IRBM Merck Research Laboratories Rome），Merck 于 2009 年退出后独立运营为合同研究机构。这表明 enlicitide 的化合物发现阶段存在外部合作，而非完全的内部项目【推断—基于转让记录】。

三、Icotrokinra（ICOTYDE™）

3.1 批准状态与基本信息

3.2 原料药理化性质

3.2.1 序列与结构要素

论文图 1 给出的完整序列为【文献 10】：

Ac-cyclo[Pen-Asn-Thr-7MeTrp-Lys(Ac)-Pen]-Phe(2ae)-2Nal-ThpGly-Glu-Asn-3Pal-Sar-NH₂

结构要素解读如下。序列本身为原文引用；各残基的功能归属为本报告解读【推断】：

按公开序列计数，未经修饰的天然编码残基共4个：2个Asn、1个Thr及1个Glu；其余9个位置为非编码或经化学修饰的残基【推断—基于公开序列计数；文献 10】。

3.2.2 晶型状态

3.3 制剂组成

标签记载的完整组成如下【标签 9】：

3.3.1 片剂物理描述与规格估算

标签描述：200 mg 片，黄橙色至黄褐色，椭圆形，薄膜衣，一面压印「200」，另一面压印「JNJ」【标签 9】。第三方数据库（数据来源标注为 FDA 结构化产品标签）记载片剂最长尺寸为 19 mm，无刻痕【三方 16】。

片重及定量载药量未公开【未公开】。仅凭片剂最长尺寸，不能可靠推算单片质量或载药比例。

3.3.2 给药方式与分散给药选项

标签规定：每日一次口服 200 mg；晨起时以水送服，空腹给药；服药后至少等待 30 分钟方可进食；整片吞服，不可压碎、掰开或咀嚼【标签 9】。

对吞咽困难患者，标签提供替代给药方式：将一片置于至少 120 mL 水中，可能需数分钟分散，片剂可能不完全分散，混合物可能呈黄色、乳状或浑浊，可见的小颗粒可安全吞服；轻轻旋摇后饮下全部混合物，再加入至少 120 mL 水冲洗并全部饮下；须在分散后 15 分钟内完成给药【标签 9】。

3.4 生物药剂学与 ADME

3.4.1 体外渗透性——本报告最关键的一组数据

在表达 MDR1（编码人 P-糖蛋白）的 LLC-PK1 极化单层细胞模型中，¹⁴C 标记的 icotrokinra 在 1–300 μM 浓度范围内表现出低渗透性且不饱和【文献 10】：

论文结论：外排比在全浓度范围内均小于 2，无论有无 P-gp 抑制剂，均无方向性差异，表明 icotrokinra 不是 P-gp 的底物；在模拟转染的对照细胞单层中，¹⁴C-icotrokinra 的外排比同样小于 2【文献 10】。

3.4.2 稳定性（分子设计的真正成果）

3.4.3 动物与人体药代动力学

全部数据来源：【文献 10】。人体首次给药研究采用溶液制剂（50 mM 磷酸钠，pH 7.4），单次剂量 10、25、100、300、1000 mg，隔夜空腹后给药。

3.4.4 人体剂量线性与质量平衡

剂量比例性：25 mg 至 1000 mg 范围内，Cmax 与 AUC₀₋₂₄ 的幂模型斜率在第 1 天与第 10 天均接近 1，且 90% 置信区间包含 1【文献 10】。

蓄积：每日一次多次给药后，Cmax 蓄积比 0.70–1.65 倍，AUC 蓄积比 0.9–1.49 倍【文献 10】。

尿排泄：原型药尿排泄可忽略（<0.001%）【文献 10】。

粪排泄：原型药粪排泄随剂量增加，从 10 mg 时的 37.2% 升至 1000 mg 时的 80.7%【文献 10】。

代谢物：血浆与尿中未检出代谢物；血浆中唯一的药物相关成分为原型药【文献 10】。

肠道局部暴露：25 mg 与 100 mg 给药后的乙状结肠与直肠活检样本中检出可测浓度的药物【文献 10】。

200 mg 剂量对应的 Cmax 约为 0.002 μM【文献 10】。

3.4.5 组织分布（与单抗的对照）

食蟹猴静脉给药 1 mg/kg 后，icotrokinra 在与银屑病、银屑病关节炎及炎症性肠病相关的组织中分布良好，包括皮肤、水疱液、回肠、盲肠、结肠、直肠、髌骨滑膜、髌腱、椎间韧带、跟腱与骶髂韧带，组织:血浆浓度比在 45.8%–156% 之间。作为对照，抗 IL-23 单抗 risankizumab 在同一试验机构、同一采样流程下的组织:血清浓度比为 4.07%–32.1%【文献 10】。

3.4.6 药物相互作用

转运体：非 P-gp、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1、MATE2-K、BCRP 的底物；不抑制 P-gp、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1、MATE2-K、BCRP 或 BSEP【文献 10】。

在最高测试浓度下对 OATP1B1 与 OATP1B3 分别有 43.9% 与 48.0% 的抑制，但考虑到 200 mg 剂量的 Cmax 约 0.002 μM，临床相关浓度下预计无相互作用【文献 10】。

CYP 酶：对所有测试亚型的 IC₅₀ ≥ 100 μM；100 μM 下多数亚型抑制率 <10%，仅 CYP1A2（19%）与 CYP2E1（30%）呈弱抑制；对 CYP1A2、CYP2B6、CYP3A4 无 mRNA 诱导【文献 10】。

血浆蛋白结合率低：小鼠、大鼠、猴 43.7%–56.0%，人 49.7%–55.2%；兔较高（70.3%–71.9%）；优先结合人血清白蛋白而非 α-1 酸性糖蛋白【文献 10】。

全血/血浆分配比：各物种均 <1，人为 0.49–0.61【文献 10】。

3.4.7 食物效应

标签第 12.3 节记载：高脂餐（1000 卡路里、50% 脂肪）条件下给药，icotrokinra 的 AUC 下降 43%，Cmax 下降 59%；咖啡因未引起具临床意义的药代动力学差异【标签 9】。

同节另载以下人体药代参数【标签 9】：达峰时间中位数 2 小时（范围 0.25–8 小时）；在推荐剂量的 0.05 至 5 倍范围内，Cmax 与 AUC 呈剂量比例增长；多次给药后 Cmax 蓄积最高 1.6 倍、AUC 最高 1.5 倍；约 3 天达稳态；健康受试者与中重度斑块状银屑病患者之间、以及 12 岁以上体重不低于 40 kg 的儿童患者与成人之间，均未观察到具临床意义的差异。

3.5 制剂桥接研究

Ⅱ期使用 100 mg 片剂，Ⅲ期开发了 200 mg 片剂，并进行了单次给药、开放标签、随机交叉设计的桥接研究（24 名健康受试者，23 名完成）。空腹条件下 1 × 200 mg（Ⅲ期）片相对 2 × 100 mg（Ⅱ期）片的几何均值比为：Cmax 88.1%，AUC₀₋last 94.2%，AUC₀₋∞ 94.9%；两种制剂的中位 Tmax 均为 2 小时，平均半衰期 12.4–13.0 小时【文献 10】。

此外，一份临床方案记载：健康受试者交叉研究的中期结果显示，空腹条件下速释片剂的口服生物利用度与 PK 特征，与首次人体研究所用的口服溶液相似【注册】。

3.6 专利格局

以下专利编号来自第三方专利分析平台的公开文章，本报告未逐一调阅原文，建议在用于自由实施（FTO）判断前核实【三方 15】：

最后两项发明的记载来源为 Dermatology and Therapy 论文的利益冲突声明，属一手来源【文献 10】。

四、对比分析

4.1 关键参数对照

数据来源：【标签 1、9】【专利 3】【文献 4、10】【三方 16】。

4.2 两条技术路线的经济学对照

两个产品面对同一物理约束——肽类分子的肠道渗透性极低——但采取了相反的应对策略【推断，基于上述各项证据的综合】：

Merck 路线以癸酸钠支持口服吸收，标签列示人体口服生物利用度约 1%、日剂量 20 mg【标签 1】。临床配方曾研究 180–360 mg 癸酸钠，专利中的一个处方实例约有 64% 质量为促进剂【专利 3、文献 4】；上市制剂的促进剂定量组成及质量占比未公开。促进效果、胃肠道耐受性与制造要求仍是需要评估的开发因素【推断】。

ICOTYDE 标签未列示专门的渗透促进剂，推荐日剂量为 200 mg【标签 9】。0.1–0.3% 的绝对生物利用度测量来自动物，人体绝对值未报告【文献 10】。公开证据不足以将人体剂量选择完全归因于低吸收；原料药用量、片剂尺寸及标签中的分散给药选项具有实际开发意义【推断】。

需强调：空腹给药要求是两条路线的共同约束，加入促进剂并未消除该限制【标签 1、9】。

4.3 一处术语澄清：环肽与大环肽

两家公司的用词存在系统性差异，值得在技术沟通中留意：

Merck 在标签与新闻稿中一致使用「macrocyclic peptide」（大环肽）描述 enlicitide【标签 1、企业 2】；但在早期临床方案中曾使用「small molecule cyclic peptide inhibitor」【注册 8】。

J&J 在标签中仅使用「13-amino acid peptide」，公司口径为「targeted oral peptide」（靶向口服肽）【标签 9、企业 13】；而 Dermatology and Therapy 论文的正文则称其为 macrocyclic peptide【文献 10】。

术语对应关系：cyclic peptide 对应中文「环肽」，泛指任何成环方式与环大小的肽；macrocyclic peptide 对应「大环肽」，是环肽的子集，通常以环内原子数不少于 12 为界。建议在正式对外材料中使用「环肽与大环肽（cyclic and macrocyclic peptides）」并列表述，或以「beyond Rule of 5（bRo5）」界定化学空间，以避免术语争议。【推断—术语建议】

五、方法学要点

5.1 产品标签能够说明哪些制剂技术信息

两个产品的批准标签未列示无定形固体分散体载体、自乳化载体或肠溶包衣。但定性辅料清单不披露粒子工程、原料药控制及制造单元操作，不能据此证明商业化工艺简单或仅采用常规混合压片【标签 1、9】。

渗透性与化学稳定性是这些案例的重要开发因素；相对于溶出或溶解度的贡献，仍需逐个分子、逐个处方确定。不能仅凭公开标签，排除增溶技术在整个口服肽模态中的适用价值【推断】。

5.2 公开证据主要涉及盐型与无定形稳定化

Enlicitide 的三种候选盐均为无定形，且盐型选择依据是化学降解风险而非固态物理性能【专利 3】。同时应注意，该分子的合成路线中确有三个可结晶的中间体，但其用途是替代色谱进行纯化，与最终原料药的固态形式无关【三方 7】。

这些公开证据可用于提出下列固态研究问题，但不能证明项目未开展多晶型筛选，也不足以概括所有口服环肽项目【推断】：

反离子筛选，判据为化学稳定性（残留酸、离子对相容性）而非熔点或吸湿性排序

无定形态的玻璃化转变温度、吸湿性与物理稳定性表征

在无晶型参比图谱的情况下，建立「未发生结晶」的分析判据（粉末 X 射线衍射的检测限论证）

无定形原料药与高比例吸湿性辅料共存体系的相容性与水分迁移研究

5.3 溶解度限制与渗透性限制的判定（本报告提出的判据）

对 icotrokinra，较低的体外渗透性及 25–1000 mg 范围内人体暴露量的剂量比例性，支持提出与渗透性有关的开发假设【文献 10、推断】。0.1–0.3% 的绝对生物利用度来自动物，不能当作人体数据；这些观察本身不能确定溶出、肠道渗透及其他过程对人体吸收的相对贡献，也不能直接预测加入促进剂的效果。

仅凭 pH–溶解度曲线，不能断言肠道沉淀会使促进剂无效。溶解态浓度、沉淀与再溶解动力学、剂量、肠腔液体体积及膜转运均需评估。仅作量级示例：若 200 mg 剂量有 0.2% 被吸收，对应的吸收量为 0.4 mg；0.2% 并非已确认的 icotrokinra 人体生物利用度【推断】。

5.4 若考虑为 icotrokinra 类分子引入渗透促进剂，需评估的项目

以下为本报告基于两个产品的公开信息所提出的评估清单，非任何来源的直接建议【推断】：

促进剂主导处方的崩解微环境 pH 需实测。癸酸钠是癸酸（pKa 约 4.9）的钠盐；约 64% 的质量占比属于专利处方实例，并非已确认的上市片剂组成【专利 3】。Icotrokinra 在 pH 9 时几乎不溶【标签 9】；局部 pH 及其对溶出和吸收的影响需通过实验确认【推断】。

药物—促进剂离子对相容性。icotrokinra 的 pI 为 7.15【标签 9】，在胃与小肠上段带净正电；癸酸根为阴离子表面活性剂。阳离子肽与阴离子表面活性剂可能生成难溶复合物，亦可能因脂溶性增加而有利于膜相互作用，方向不可先验判定。

肠屏障安全性需独立评估。癸酸钠及相关促进剂的作用可涉及依赖浓度与处方的多种机制，包括细胞膜效应及与紧密连接相关的旁细胞转运。对长期每日服用及拟用于炎症性肠病的项目，不能仅凭机制推测安全性。ICOTYDE 在 16 周安慰剂对照研究中的安全性结果与安慰剂相当【企业 13】；LIPFENDRA 标签列示 HeFH 研究常见不良反应包括腹泻和头晕【标签 1】。

肠腔局部暴露的损失。icotrokinra 的未吸收部分在肠腔保持原型（人体粪便原型回收率最高达 80.7%）【文献 10】，且在结肠与直肠活检中可检出【文献 10】。提高全身吸收会相应减少可用于肠道局部作用的药量。

不能假定加入促进剂就会消除食物效应。LIPFENDRA 标签列示癸酸钠并要求空腹、餐前至少 30 分钟给药，但未披露上市片剂的癸酸钠定量组成【标签 1】。180–360 mg 的数值指临床配方【文献 4】。

5.5 FDA 结构化产品标签披露的商业化生产机构

ICOTYDE 的 SPL 列示：Janssen Pharmaceutica NV 承担原料药生产与分析；Janssen Cilag SpA 承担分析、制剂生产、包装与贴签；Johnson & Johnson Private Limited 与 SGS India Private Limited 承担分析；JOM Pharmaceutical Services, LLC 承担包装与贴签。这些记录仅代表注册机构职能，不能视为完整供应链，也不能据此确定各厂的具体工序【标签 9】。在对 LIPFENDRA 作供应链结论前，也应按同一方法核查其 SPL。

六、公开信息缺口清单

以下信息在本次检索范围内未获得。本报告不对其做填补性推测，列出以便后续定向补充。

七、参考来源

[1] 【标签】LIPFENDRA®（enlicitide）片剂美国处方信息，Merck Sharp & Dohme LLC，Rahway, NJ；美国首次批准 2026 年。DailyMed SPL set id 100ec543-fbd0-44fc-b740-db9cdff39145。 打开来源 ↗

[2] 【企业】Merck 新闻稿：LIPFENDRA®（enlicitide）成为首个获美国 FDA 批准用于降低成人高胆固醇血症患者 LDL-C 的每日一次口服 PCSK9 抑制剂，2026 年 7 月 15 日。

[3] 【专利】US20240238367A1 / WO2023023245A1，“Compounds for treating conditions related to PCSK9 activity”，申请人 Merck Sharp and Dohme LLC，优先权日 2021 年 8 月 19 日，公开日 2024 年 7 月 18 日。同族：EP4387645A1、JP2024532129A、CN118159281A、AU2022330007A1、CA3228604A1、KR20240050369A、MX2024002146A、IL310851A。 打开来源 ↗

[4] 【文献】Orally Bioavailable Macrocyclic Peptide That Inhibits Binding of PCSK9 to the Low Density Lipoprotein Receptor。Circulation, 2023；DOI 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.063372（开放获取）。 打开来源 ↗

[5] 【文献】Nair AG, Rao AU, Lo MM-C, Tucker TJ, Embrey MW 等。Discovery Process of Enlicitide, a Highly Engineered Macrocyclic Peptide Therapeutic, through Issue-Driven Fragment-Based Synthetic Assembly and SAR。J. Med. Chem. 2026;69(11):13473。

[6] 【企业】Merck 新闻稿：Merck 科学家于 Science 发表在研口服 PCSK9 抑制剂 enlicitide decanoate 大规模生物催化合成的里程碑论文，2026 年 5 月。

[7] 【三方】American Peptide Society，Enlicitide Decanoate 研究综述（合成路线步骤数、结晶中间体、收率改进等数据来源，建议以原始论文核实）。

[8] 【注册】ClinicalTrials.gov：NCT06691906（MK-0616-025）、NCT06880874（MK-0616-035）、NCT07481708（MK-0616-041）、NCT07776665（MK-0616-044）、NCT05261126（MK-0616-008 方案全文）、NCT05934292（MK-0616-020 方案全文）、NCT06008756（CORALreef Outcomes）。

[9] 【标签】ICOTYDE™（icotrokinra）片剂美国处方信息，Janssen Biotech, Inc.，Horsham, PA；美国首次批准 2026 年；NDA 220149。DailyMed SPL set id aee3c963-edc0-4252-8769-cdf6c7cdc21a。 打开来源 ↗

[10] 【文献】Knight B, Tammara B, Modi NB, Dallas S 等。Translational Pharmacokinetics of Icotrokinra, a Targeted Oral Peptide that Selectively Blocks Interleukin-23 Receptor and Inhibits Signaling。Dermatol Ther (Heidelb) 2025;15:2495–2520；DOI 10.1007/s13555-025-01454-7；PMID 40629250（开放获取，CC BY-NC）。 打开来源 ↗

[11] 【文献】Fourie AM, Cheng X, Chang L 等。JNJ-77242113, a highly potent, selective peptide targeting the IL-23 receptor, provides robust IL-23 pathway inhibition upon oral dosing in rats and humans。Sci Rep. 2024;14:17515。

[12] 【文献】Bissonnette R, Pinter A, Ferris LK 等。An oral interleukin-23-receptor antagonist peptide for plaque psoriasis。N Engl J Med. 2024;390:510–21。

[13] 【企业】Johnson & Johnson 新闻稿：FDA 批准 ICOTYDE™（icotrokinra），2026 年 3 月 18 日。

[14] 【三方】欧洲药品管理局（EMA），Icotyde 意见摘要；CHMP 于 2026 年 7 月 23 日通过肯定性意见；SmPC 将于欧盟委员会批准后发布。

[15] 【三方】Patsnap 专利分析文章：Icotrokinra — first oral IL-23 inhibitor in Phase III，2026 年 4 月（专利编号来源，建议核实原文）。

[16] 【三方】基于 FDA 结构化产品标签（SPL）与 openFDA NDC 目录的第三方数据库记录（片剂尺寸、包装规格、NDC 编号）。LIPFENDRA：NDC 0006-5084-01（30 片瓶装）、0006-5084-59（7 片）。ICOTYDE：NDC 57894-201-30（30 片瓶装）、57894-201-07（7 片泡罩）。

[17] 【专利】WO2025042927A2，“Sustained release formulations for poorly permeable cyclic peptides”，申请人 Merck Sharp & Dohme LLC，优先权日 2023 年 8 月 24 日，公开日 2025 年 2 月 27 日。 打开来源 ↗

[18] 【专利】WO2019/246349 A1，PCSK9 拮抗剂化合物（enlicitide 的化合物专利及制备方法原始披露）。同族：IL279363B2、US12178842B2。相关：US11306125B2、EP4021919A1。 打开来源 ↗

[19] 【三方】Icotrokinra (Icotyde) 综述。Amrita Journal of Medicine；DOI 10.4103/amjm.amjm_44_26（食物效应数值的引用来源，建议核对 ICOTYDE 处方信息原文）。

[20] 【企业】Merck CORALreef 系列新闻稿：CORALreef Lipids（2025 年 11 月）、CORALreef HeFH（2025 年 11 月，同期发表于 JAMA）、CORALreef AddOn（2026 年 3 月）。

[21] 【专利】US20230159592A1 / US12209145B2，“PCSK9 antagonist compounds”，Merck Sharp & Dohme LLC。发明人信息取自 Google Patents 著录的专利转让（assignment）记录，其中含 IRBM S.p.A. 向 Merck Sharp & Dohme Corp. 的独立转让链路。 打开来源 ↗

[22] 【三方】Justia Patents 发明人检索页（US20240238367A1 完整发明人著录顺序的来源）。发明人名单属专利公开著录事项，但建议以 USPTO Patent Center 或 WIPO Patentscope 的官方著录为准。

[23] 【专利】US11484565B2，“PCSK9 antagonist compounds”，Merck Sharp & Dohme LLC，专利文本首页第 (72) 项著录发明人。 打开来源 ↗

八、附录：Enlicitide 相关专利发明人名单

本附录收录 enlicitide 相关专利的发明人著录信息，来源为 Google Patents 与 Justia 的公开著录项及专利文本首页。发明人名单属专利公开著录事项，非保密信息。

8.1 制剂与盐型专利

US20240238367A1 / WO2023023245A1 — “Compounds for treating conditions related to PCSK9 activity”

申请人：Merck Sharp and Dohme LLC；优先权日 2021 年 8 月 19 日。该专利涵盖三种盐型（氯化物、癸酸盐、醋酸盐）的固态形式、含渗透促进剂的药物组合物，以及本报告 2.4.3 节所引的两个制备实施例。共 21 位发明人，按公开著录顺序列示【专利 3、三方 22】：

8.2 化合物专利

US11484565B2 — “PCSK9 antagonist compounds”

专利首页著录发明人 8 位【专利 23】：Hubert Josien（Jersey City, NJ）、Abbas Walji（Lansdale, PA）、Harold B. Wood（Westfield, NJ）、Fa-Xiang Ding（Staten Island, NY）、Jian Liu（Edison, NJ）、Thomas Joseph Tucker（North Wales, PA）、Michael Man-Chu Lo（Bedminster, NJ）、Liangqin Guo（Monroe, NJ）。

US20230159592A1 / US12209145B2 — “PCSK9 antagonist compounds”

由专利转让记录可读出的发明人【专利 21】：Ling Tong、Sobhana Babu Boga、Fa-Xiang Ding、Sookhee Nicole Ha、Hubert B. Josien、Angela Dawn Kerekes、Jian Liu、Anilkumar G. Nair、Harold B. Wood、Thomas Joseph Tucker、Abbas M. Walji、Chengwei Wu、Yusheng Xiong；另经 IRBM S.p.A. 转让的 Elisabetta Bianchi 与 Danila Branca。

WO2019246349A1 / A8 — “PCSK9 antagonist compounds”

申请人 Merck Sharp and Dohme Ltd 与 Merck Sharp and Dohme LLC。Google Patents 著录项中可见 Harold B. Wood、Hubert B. Josien、Abbas M. Walji、Anilkumar G. Nair 等；检索所得片段被截断，完整名单需调阅原文【未公开—待补】。

8.3 发明人名单交叉比较的解释边界

比对两侧名单可见：

已取得的名单存在部分交叉，但本报告查阅的化合物专利名单并非全部完整，不能据此确定交叉发明人的最终人数。

J. Med. Chem. 2026 年发现历程论文的第一作者 Anilkumar Nair 出现在化合物专利名单中，但不在制剂专利名单中【文献 5、专利 21】。

这些名单列示特定申请的发明人，不能代表完整的发现或制剂项目团队。

仅凭专利发明人名单的交叉，不能确定内部组织边界、汇报关系或个人职责。化学发现与制剂／工艺开发的技术分工可作为分析视角，但不应写成已核实的项目组织事实【推断】。